至卫计委临检中心专家详细解读我国NGS诊断检测监管之路
发布时间：2023-02-09
在过去10年里，DNA测序变得更快且更便宜，这主要得益于下1代测序技术的迅猛发展。如今，NGS技术正快速地被广泛利用于常规临床实践中，利用领域包括实体肿瘤、血液恶性肿瘤、遗传性疾病、沾染性疾病、无创产前检测和胚胎植入前遗传学诊断/筛查。
中国政府已启动了NGS临床检测的监管工作，也在尽大地努力使NGS诊断检测标准化。在确万能实验机是指可以做3种或3种以上实验的机器保安全和有效性的同时寻求适合的方法，保证该领域的创新性，支持精准医疗的发展和进步。近日，卫计委临检中心副主任李金明和张瑞博士在Science增刊中撰文解读了中国NGS诊断检测的政策。
我国NGS诊断检测的监管历程
2014年之前，我国基因测序行业处于无监管状态，2014年2月，国家食品药品监督管理局和国家卫生和计划生育委员会叫停了所有的NGS业务，对行业进行集中整理，推出了1系列的NGS监管政策。
我国NGS诊断检测的监管体系
目前，全部基因测序行业触及细分产业众多，包括商业公司、临检中心、医院、仪器试剂、不同的技术平台等，所以触及的监管部门也比较多，主要包括中央和各地区发改委、卫生和计划生育委员会和国家食品药品监督管理总局。
发改委的宏观计划
发改委从宏观上制定测序产业的发展计划。2015年6月，发改委发布了《国家发展改革委关于实行新兴产业重大工程包的通知》，提到要重点发展基因检测等新型医疗技术，并将在3年时间内建设30个基因检测技术利用示范中心，快速推动基因检测临床利用和基因检测仪器试剂的国产化;另外，地方发改委还参与NIPT等项目的定价。
CFDA的监督管理
CFDA主要是对测序链上的仪器、试剂、分析软件进行监管。CFDA要求NGS商业诊断系统中的所有仪器、试剂、打包卖给实验室的软件在进入临床利用前必须取得批准。2014年1月，CFDA发布了《食品药品监管总局办公厅关于基因分析仪等3个产品分类界定的通知》，规定将基因分析仪作为3类医疗器械进行管理;2014年2月，CFDA和卫计委联合发布通知明确指出，基因测序产品需经CFDA审批注册。
卫计委的审查和规范
卫计委主要是对展开基因测序机构的资质进行审查和规范，具体由3个部份监管，分别是医政医改局、妇幼司和临检中心。
卫计委医政医改局和妇幼司相继批准了全国各省市159家临床试点进行无创产前基因测序、胚胎植入前遗传学诊断、遗传病诊断和肿瘤诊断与医治等4个专业的高通量测序服务，颁布了《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》，《肿瘤个体化医治检测技术指南》等规范。临检中心的职责是承当临床检验质量管理与控制工作，运行全国临床检验室间质量评价计划，建立、利用临床检验参考系统，对展开基因检测服务的医学实验室进行评估和验收。
另外，试点实验室必须根据卫计委临检中心管理文件《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》取得政府批准，基于NGS技术的所有临床检测必须遵守文件中的相干规定。实验室应当建立标准操作程序、遵照所有的质控标准、记录每一个检测的性能。依照SOP和QC标准，NGS流程应当在每一个实验室中到达预期运行特性。内部质控和外部质控评估对实验室评估NGS结果也是必不可少的。
我国NGS诊断监管面临的挑战
随着NGS技术的广泛利用，临床实验室可利用疾病靶基因panel、外显子测序和全基因组测序进行分析。与传统的份子检测不同，NGS检测的监管面临着若干挑战，李金明副在Science增刊中总结了以下几点。
对CFDA而言，NGS检测需要创新的方法来确保分析和临床的有效性。
首先，与传统的方法利用单个或1定量因夙来诊断单个或1些疾病不同，N最重要的是完全不含任何有毒物资GS检测能够辨认人类基因组中的大量变体，因此有效分析每个变体几近是不切实际的。虽然评价具有代表性的突变类型也许是1种有效的方法来证明NGS平台的性能，但需要时间来建立不同临床领域NGS检测的评价新指标。
第2，NGS检测不但辨认出有临床意义的变体，也能辨认大量意义不明确的变体。因此不同的变体的临床验证应有不同的要求。
第3，NGS检测的预期用处是针对特定病人群体、药物或疾病。根据美国国家癌症研究所MATCH项目，医治试剂的选择应当基于NGS靶向分析所得的具体份子结果，而不是癌症类型。随着临床研究的快速发展，CFDA必须重新斟酌审批流程以扩大获批试剂的预期利用。
NGS技术的出现一样给卫计委也带来了挑战。虽然试点实验室需要根据《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》来展开NGS检测，由于NGS临床检测比传统份子检测复杂很多，因此迫切需要制定新的监管标准。
最近几年来，美国疾病控制与预防中心、美国医学遗传学学会和美国病理学家学会针对NGS方法的有效验证、分析进程监控和变异报告制定了指南。但是，将这些要求转化为常规对实验室而言还是1个挑战。
我国NGS诊断检测的利用现状
经历了无监管叫停监管，当前我国NGS诊断检测的利用现状如何?哪些NGS产品取得了国家批固化剂可加热至50℃准?检测实验室水平如何?李金明在Science增刊中解析了这些问题。
2014年6月30日，CFDA批准了NGS诊断产品BGISEQ1000和BGISEQ100，主要用于检测胎儿染色体非整倍体。在中国，NIPT已成NGS利用为成熟的领域，且多个临床验证结果也证实了它的高灵敏度、特异性和阴性预测值。
到目前为止，有5款NGS测序仪取得了CFDA的批准，分别为华大基因的BGISEQ⑴00、 BGISEQ⑴000、贝瑞和康的NextSeq CN500，达安基因的DA8600和博奥生物的BioelectronSeq 4000，同时CFDA批准了与这些仪器配套的NIPT检测。但是，目前在其他临床领域如肿瘤相干的遗传突变检测、遗传评估和PGD/PGS，还没有获批的商业化NGS产品。
2014年4月，卫计委推出了试点项目，并向NGS实验室授与许可资质。目前，已有9家实验室获批展开NIPT检测，6家获批展开PGD/PGS检测，26家获批展开肿瘤检测，18家获批展开遗传病检测。
为了评估NGS检测的实验室水平，2014年，卫计委临检中心推出了基于大范围并行测序的21、18、133体检测的实验室间质评项目。评估结果表明，大多数参与的实验室都采取取得CFDA批准的试剂，并且传统的用单1材料增加墙体厚度来到达保温的作法已不能适应节能和环保的为NIPT提供了可靠的诊断能力。
2015年，卫计委临检中心在全国范围内展开了实验室间质评工作，评估了NGS技术检测体细胞突变的有效性。参加评估的实验室包括取得国家批准展开肿瘤NGS检测的26家实验室和和正在申请NGS检测许可的实验室。这些实验室提供的所有检测均为实验室开发的检测。64家实验室中33家的检测性能到达了标准，但只有17家实验室能正确辨认临检中心panel中DNA样本的所有突变。这些结果意味着实验室急需加强肿瘤体细胞突变的NGS检测能力，这与检测进程的复杂性有关。
小结
最近几年来，国家对NGS诊断检测的监管不断完善。去年中检院发布了《第2代测序技术检测试剂质量评价通用技术指点原则》，提高了NGS的准入门坎，指点基因检测及NGS的规范、公道利用。同时，我国首部《2代测序技术利用于临床肿瘤精准医学诊断的共鸣》也于去年发布，为2代测序技术利用于临床肿瘤驱动基因分析提供相干指点性建议，并规范临床实践。